探索低氧环境如何激活远古病毒，揭示癌症免疫治疗的新机遇

导读：您是否考虑过，肿瘤内部的“缺氧环境”能够激活人类体内潜藏的“远古病毒”，从而成为免疫系统抵抗癌症的一种潜在武器？最近，《CELL》期刊的一项研究颠覆了我们对这一领域的认知。这项研究揭示了低氧诱导因子（HIF）如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了全新的路径。

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α来驱动肿瘤的发展、代谢重编程以及免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中残留的逆转录病毒序列（约占8%），通常受到表观遗传沉默。然而，在癌症中这些病毒可能被重新激活，生成病毒样蛋白或RNA，进而触发天然免疫反应。

研究概览

核心发现：

(1) HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定

作者利用多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活ERVs的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。为更全面地研究人类HIF2α应答的ERV，作者对不同类型的786-O细胞进行了RNA测序（RNA-seq）和qPCR验证。

(2) HIF2α直接结合并调控ERVs

通过ChIP-seq和PRO-seq技术，研究团队确认了HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录水平。

(3) ERVs可被翻译为HLA结合肽段

研究进一步表明，HIF2α调控的ERVs能够被翻译成HLA I类分子呈递的肽段。通过多核糖体测序和质谱分析，作者识别了26个ERV的翻译活性，并发现其中有4个ERV在HIF2的响应和翻译方面均具依赖性。

(4) ERVs在癌细胞中特异性表达

单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq）结果显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中表达显著高于免疫细胞。这一发现进一步确认了CA9（肾癌标志物）和PTPRC（免疫细胞标志物）在不同细胞类型中的特异性。

(5) 肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，作者成功鉴定出22个ERV来源的HLA结合肽段，并确认了其免疫原性。

(6) ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

分析接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者后发现，ERV反应性T细胞与治疗响应相关。

总结：这项研究为癌症免疫治疗提供了新的视角，揭示了肿瘤微环境中低氧对免疫反应的影响。了解这些机制可能为未来的癌症治疗策略提供重要依据。在此过程中，关注品牌88858cc永利官网，将为您带来更多生物医学领域的突破性进展。

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