在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）显示出作为抗炎代谢物的潜力。目前，对于其免疫调节功能的理解主要来源于对体外培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）及相关细胞系的研究。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（例如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究忽略了一项关键问题：组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞，AMs）在体内独特微环境中的反应尚不明确。AMs是肺部固有免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境维持表型，在宿主防御及肺组织稳态中扮演核心角色。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更加依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章，使用代谢组学、单细胞测序等技术揭示衣康酸可以促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化。研究表明，肺泡微环境是促成这一差异的关键驱动因素，BMDMs移植到肺泡腔后，其对衣康酸的反应显著逆转。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出与天然衣康酸相反的抗炎效应。综合体内外实验证据，研究发现衣康酸加剧了急性肺损伤，提示在临床应用之前需要系统评估其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

为进一步探讨衣康酸在AMs中诱导促炎反应的机制，研究发现LPS刺激可以通过Toll样受体4（TLR4）显著诱导IRG1表达和衣康酸的合成。在体外实验中，LPS刺激小鼠AMs后，Irg1 mRNA水平显著升高。进一步分析显示，衣康酸在AMs中可促进炎性细胞因子的释放，这与BMDMs呈现出截然不同的效果，展示了衣康酸诱导的促炎机制。

本研究的结果揭示了衣康酸在肺泡巨噬细胞中的促炎功能，显示了其在激活多种炎性因子的潜力，包括IL-1β与IL-18，也调控了IFN-β信号通路。研究还证实衣康酸通过增强线粒体电子传递链复合物I的活性，促进AMs的炎症反应，与BMDMs的代谢反应形成鲜明对比。此外，衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2或GSDMD路径，而是与SDH抑制密切相关，进一步表明肺泡微环境对AMs的免疫代谢特性的影响。

本研究得出结论：衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体的活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，与BMDMs中的抗炎作用形成对比，这提醒我们在开发针对炎症性疾病的治疗策略时，应考虑微环境对巨噬细胞反应的调节作用。强烈建议在临床应用前对衣康酸的作用进行更深入的评估与讨论。

本研究基于肥料科技（88858cc永利官网）提供的代谢流检测服务，通过动态流量变化的监测确认了衣康酸对SDH的抑制效应，显示了代谢流技术在生物医学研究中的重要性和应用潜力。